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無菌工藝模擬驗(yàn)證:培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)

發(fā)布時(shí)間：

2022-12-27

作者：

無菌工藝模擬驗(yàn)證:培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)

培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)——采用培養(yǎng)基代替產(chǎn)品,按照正常生產(chǎn)的程序來進(jìn)行無菌灌裝工藝驗(yàn)證。

培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)?zāi)康模?/span>

評估在既定無菌生產(chǎn)環(huán)境和過程控制條件下生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的能力

證明指定的無菌工藝設(shè)計(jì)和變更是否可行

證明無菌工藝過程中的相關(guān)操作是否可行

評估無菌工藝人員的操作水平(資格確認(rèn)組成部分)

發(fā)現(xiàn)無菌工藝過程中潛在的微生物污染因素

培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)應(yīng)用范圍

無菌藥品和生物制劑的生產(chǎn)

用無菌工藝進(jìn)行醫(yī)療器械,人和動物保健品的生產(chǎn)

培養(yǎng)基灌裝的前提

潔凈室環(huán)境達(dá)到設(shè)計(jì)要求通風(fēng)系統(tǒng)(HVAC)的確認(rèn)

設(shè)備驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)

生產(chǎn)線設(shè)備安裝、運(yùn)行和性能確認(rèn)

設(shè)備的清洗和消毒CIP,SIP

濕熱、干熱滅菌工藝

除菌過濾的驗(yàn)證

容器/膠塞密閉性測試(CCIT)

人員培訓(xùn)

無菌操作,無菌室行為

無菌更衣資格確認(rèn)

無菌環(huán)境取樣資格確認(rèn)

培養(yǎng)基灌裝設(shè)計(jì)

定義被模擬的工藝

定義使用的房間,灌裝線和設(shè)備

使用的容器和密封的類型

灌裝線的速度

灌裝數(shù)量、批量

模擬過程中的干擾和中斷的數(shù)目和類型

參與的人員數(shù)目

使用的培養(yǎng)基

灌裝到容器內(nèi)培養(yǎng)基的體積

培養(yǎng)條件,培養(yǎng)溫度,培養(yǎng)時(shí)間

進(jìn)行的環(huán)境監(jiān)測

進(jìn)行的測試及接受標(biāo)準(zhǔn)

選擇的最差條件及其原理

（培養(yǎng)基模擬灌裝的最差條件是在正常生產(chǎn)條件的上限或下限情況下進(jìn)行，但不是指在超出工藝要求范圍并可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件下進(jìn)行。）

培養(yǎng)基選擇

適應(yīng)廣譜微生物生長

較好的澄明度,較小的粘度

可除菌過濾/滅菌(對于液體產(chǎn)品應(yīng)采用的產(chǎn)品一致的滅菌方法;粉末產(chǎn)品應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的滅菌方法)

在某些情況下應(yīng)該考慮使用厭氧性培養(yǎng)基

常用培養(yǎng)基：TSB/FT

應(yīng)進(jìn)行促生長實(shí)驗(yàn),5天培養(yǎng)(應(yīng)包括惰性物質(zhì)使用濃度的確認(rèn))

<100cfu USP 標(biāo)準(zhǔn)菌株 /環(huán)境分離菌株

惰性介質(zhì)的選擇(粉末分裝)

應(yīng)采用無菌的惰性填充劑灌裝(PEG6000、PEG8000、甘露醇、乳糖)

填充量應(yīng)該不能抑制微生物生長

填充在添加液體培養(yǎng)基后,應(yīng)保證惰性介質(zhì)全部溶解

不同劑型對培養(yǎng)基灌裝的要求

液體和凍干制劑

從藥液除菌過濾/滅菌開始,到完成無菌灌裝并包括部分凍干程序

培養(yǎng)基灌裝凍干模擬步驟：

容器灌裝好培養(yǎng)基,半壓塞狀態(tài)裝載凍干機(jī)

凍干機(jī)部分抽真空,室溫放置一定的時(shí)間

用無菌空氣破壞真空(不使用惰性氣體),全壓塞

壓塞后軋蓋

無菌粉末分裝

干粉制劑

從產(chǎn)品加入灌裝機(jī)一直到灌裝結(jié)束

步驟：

用無菌的惰性填充劑灌裝替代藥物粉末(PEG6000、乳糖)

再用無菌液體培養(yǎng)基(TSB)灌裝

也可以先灌TSB,再加PEG8000或乳糖

培養(yǎng)基灌裝過程監(jiān)控及過程記錄

1、過程監(jiān)控

環(huán)境監(jiān)控：空氣浮游菌;沉降菌;接觸碟/棉簽法

人員監(jiān)控：位點(diǎn)選擇考慮對產(chǎn)品構(gòu)成最大風(fēng)險(xiǎn)的位置,如產(chǎn)品暴露位置/直接接觸表面

物料微生物負(fù)荷監(jiān)控

2、過程記錄

環(huán)境、人員檢測的數(shù)據(jù);參與培養(yǎng)基灌裝的人員;培養(yǎng)基灌裝過程事件記錄,包括：人員干擾操作、中斷、異常情況等;培養(yǎng)基促生長實(shí)驗(yàn)結(jié)果;陽性瓶細(xì)菌鑒定的結(jié)果;調(diào)查報(bào)告;過程錄像

培養(yǎng)

1、培養(yǎng)條件：20-25℃條件下培養(yǎng)7天(培養(yǎng)真菌),30-35℃條件下培養(yǎng)7天(培養(yǎng)細(xì)菌)

2、培養(yǎng)前注意事項(xiàng)：確保瓶內(nèi)壁和瓶塞充分接觸培養(yǎng)基;應(yīng)檢查瓶密封完整性、缺損狀態(tài),非正常狀態(tài)的瓶應(yīng)剔出不進(jìn)行培養(yǎng),正常狀態(tài)的瓶都應(yīng)該進(jìn)行培養(yǎng),任何不作培養(yǎng)的瓶都應(yīng)該說明原因并記錄

3、培養(yǎng)結(jié)束后,取培養(yǎng)基灌裝過程中開始、中間、結(jié)束的樣品進(jìn)行促生長實(shí)驗(yàn)

計(jì)數(shù)、培養(yǎng)基灌裝結(jié)束后的清場和清洗

培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的頻次——初始驗(yàn)證

對象：新的無菌生產(chǎn)工藝

至少連續(xù)3次合格的培養(yǎng)基灌裝

3天或3個(gè)獨(dú)立的班

有足夠的時(shí)間模擬試級生產(chǎn)時(shí)的操作

液體從產(chǎn)品認(rèn)為無菌開始,固體從產(chǎn)品加入料斗開始

培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的持續(xù)過程評估

對每條無菌灌裝線進(jìn)行在驗(yàn)證：每班次,每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證,間隔5-7個(gè)月;每條生產(chǎn)先輪流使用最大和最小尺寸的容器

以下變更情況需要進(jìn)行再驗(yàn)證

生產(chǎn)線發(fā)生重大改變;直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備、容器改變;空調(diào)系統(tǒng)的重大改變(影響空氣質(zhì)量和氣流方向);參與生產(chǎn)的主要生產(chǎn)人員改變;首次增加生產(chǎn)班次;無菌實(shí)驗(yàn)失敗,調(diào)查結(jié)論需要進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn);環(huán)境檢測結(jié)果明顯異常,調(diào)查結(jié)論需要進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)

培養(yǎng)基灌裝的接受標(biāo)準(zhǔn)

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染,應(yīng)當(dāng)遵循一下要求：