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培養(yǎng)基模擬灌裝的合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)說明

發(fā)布時(shí)間：

2022-12-27

作者：

警告信是掌握美國FDA的CGMP合規(guī)要求和趨勢(shì)的重要學(xué)習(xí)資料，不僅包含制藥企業(yè)不該觸碰的合規(guī)“紅線”，還警示企業(yè)遇到問題不該采用的錯(cuò)誤解決思路，和應(yīng)有的正確方式。

每封警告信都包含值得學(xué)習(xí)的內(nèi)容，但逐一閱讀存在重復(fù)閱讀和掛一漏萬的風(fēng)險(xiǎn)。系統(tǒng)化、結(jié)構(gòu)化的檢索工具，可以幫助企業(yè)快速掌握所有警告信中提到的問題、誤解和正解，并且整理出相互關(guān)系和風(fēng)險(xiǎn)頻率。

缺陷的分布和分類：

無菌工藝和驗(yàn)證（211.113(b)，10條）：未能制訂并遵守?zé)o菌藥品防止微生物污染的適當(dāng)操作規(guī)程，包括所有無菌和滅菌工藝。

調(diào)查徹底性（211.192，2條）：未能徹底調(diào)查任何未解釋的差異或任一批次的失敗或原輔料不符合其任一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不管該批次是否已經(jīng)放行銷售。

崗位培訓(xùn)（211.25(a)，2條）：未能保證從事藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存的每位員工均受過教育、培訓(xùn)并有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，或其組合，能夠履行委派的職責(zé)。

實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性（211.194(a)，1條）：未能確保實(shí)驗(yàn)室控制記錄包括既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)符合性需進(jìn)行的所有檢驗(yàn)項(xiàng)目的全部數(shù)據(jù)。

廠房設(shè)計(jì)（211.42， 1條）：未能建立適用于無菌工藝區(qū)域房間、設(shè)備的環(huán)境條件監(jiān)測、清潔和消毒的系統(tǒng)。

警告信數(shù)據(jù)庫揭示的培養(yǎng)基模擬灌裝合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)：

方案設(shè)計(jì)是法規(guī)最基本的要求，也是警告信中最常見的缺陷，盡管企業(yè)通常了解這類問題，但在細(xì)節(jié)上仍容易犯錯(cuò)，可根據(jù)下列清單自查：

沒有相關(guān)的SOP，出現(xiàn)1次；

沒有對(duì)每條灌裝線，出現(xiàn)2次；

按法定的頻率執(zhí)行驗(yàn)證，出現(xiàn)2次；

應(yīng)至少每半年進(jìn)行一次（每個(gè)班次）重大停產(chǎn)后

沒有模擬最差條件，出現(xiàn)3次：

最大灌裝量；

容器大??；

最長保留時(shí)間；

最大人員；

計(jì)劃內(nèi)無菌干涉：如，傳送帶清除和再裝配；

計(jì)劃外無菌干涉：如，設(shè)備故障；

特別注意：最差條件不能濫用，最差條件是指正常生產(chǎn)或者意外情況造成的不良影響，而非管理不當(dāng)?shù)闹饔^掩飾，如某公司因?yàn)闄z查中被FDA發(fā)現(xiàn)使用有裂縫的手套，回復(fù)中表示想通過模擬灌裝來驗(yàn)證不完整的手套不會(huì)帶來無菌性風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA明確回復(fù)：不能接受該公司對(duì)在模擬灌裝中使用不完整手套的建議。一個(gè)根本不良的生產(chǎn)實(shí)踐是不合適的、不可重復(fù)的。

沒有按實(shí)際生產(chǎn)操作，出現(xiàn)1次：

在灌裝之前進(jìn)行了一次額外清潔；

在生長培養(yǎng)基中加入了酒精；

與方案設(shè)計(jì)相關(guān)的回復(fù)和整改措施：

請(qǐng)?zhí)峁┮环輰?duì)培養(yǎng)基灌裝計(jì)劃以及糾正和預(yù)防措施（CAPA）的全面綜述，以確保適當(dāng)模擬商業(yè)化生產(chǎn)的最差條件。

詳細(xì)說明將如何檢查包裝單元中是否有微生物生長，以及如何進(jìn)行批產(chǎn)量衡算。

請(qǐng)描述修訂后的計(jì)劃是否要求XX對(duì)每個(gè)無菌生產(chǎn)線每半年實(shí)施灌裝。

請(qǐng)?zhí)峁┮环葑?***年*月*日以來執(zhí)行的所有灌裝的總結(jié)，包括生產(chǎn)線、灌裝日期、灌裝數(shù)量、檢查數(shù)量以及發(fā)現(xiàn)的可能受污染的數(shù)量。

請(qǐng)?zhí)峁┢髽I(yè)XX產(chǎn)品的完整的無菌檢測歷史（包括所有無菌陽性結(jié)果，不論其是否在之后被宣布無效）

請(qǐng)描述將如何在無菌灌裝之前對(duì)藥品配方各組分進(jìn)行充分滅菌。請(qǐng)?zhí)峁缇h(huán)參數(shù)、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、工藝殺滅力和無菌保證水平。

請(qǐng)描述XX容器和密閉系統(tǒng)是否經(jīng)過滅菌。包括所有XX容器和密閉系統(tǒng)的滅菌方法、驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。

請(qǐng)?zhí)峁┮环輰?shí)施糾正措施的行動(dòng)方案和時(shí)間表，包括通知企業(yè)的客戶以及召回未在充分滅菌條件下生產(chǎn)并銷往美國且仍在有效期內(nèi)的所有XX產(chǎn)品。

請(qǐng)?zhí)峁┉h(huán)境和人員監(jiān)控規(guī)程。論證監(jiān)控位置、頻次和行動(dòng)限。

請(qǐng)?zhí)峁﹦?dòng)態(tài)條件下的煙霧試驗(yàn)，包括對(duì)無菌干預(yù)徹底且完全的評(píng)估，以及無障礙視角。還應(yīng)包括靜態(tài)煙霧試驗(yàn)。

灌裝操作：培養(yǎng)基模擬灌裝實(shí)施的缺陷，通常和記錄完整性與數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)。

記錄不足，出現(xiàn)2次：

缺乏基本信息，包括參與灌裝的操作工；

一個(gè)操作工進(jìn)行了“復(fù)核”，操作工當(dāng)時(shí)根本不在工廠；

單元剔除，出現(xiàn)3次：

剔除西林瓶，但未做出書面的理由說明或解釋；

沒有將不合格單位記錄下來并且寫進(jìn)灌裝記錄；

沒有記錄被拒收的位置和原因；

與灌裝操作相關(guān)的回復(fù)和整改措施

請(qǐng)?zhí)峁┰摴拘抻嗊^的關(guān)于培養(yǎng)基灌裝的SOP，特別要突出該公司所做出的與非整瓶的剔除和調(diào)查相關(guān)的更改。包括所有根據(jù)該公司修訂過的SOP文件來進(jìn)行的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體數(shù)據(jù)，從而證實(shí)所修訂的SOP文件的有效性。

不接受仍然允許憑主觀“常規(guī)”判斷剔除灌裝中的單元。灌裝中局部清除只有在生產(chǎn)SOP中清晰地指出需要清除的單元數(shù)量和干預(yù)類型時(shí)才是可行的。

應(yīng)確保該公司未來可在灌裝中更加具體、定量地對(duì)灌裝或剔除西林瓶數(shù)計(jì)數(shù)。

不接受現(xiàn)行維護(hù)清除標(biāo)準(zhǔn)是發(fā)散的（例如，“至少”(b)(4)單元都被清除）。應(yīng)該進(jìn)一步定義維護(hù)清除的類型和相關(guān)清除要求。

不接受SOP未規(guī)定限值以及充分說明剔除數(shù)量，也未表明剔除數(shù)量超出容許限值時(shí)該公司所采取的措施。

請(qǐng)包括關(guān)于該公司剔除培養(yǎng)基灌裝西林瓶的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，因?yàn)槟壳叭鄙贂娼忉尯徒邮芟薅取?/span>

全面評(píng)估來確定，該公司是否通過接受已在培養(yǎng)基灌裝中去除的商業(yè)批次中的單元增加了消費(fèi)者的風(fēng)險(xiǎn)。

該公司沒有說明針對(duì)干預(yù)類型和西林瓶剔除的原因的非特定信息依賴是如何影響該公司灌裝研究的結(jié)論。

該公司沒有展示如何借助灌裝的結(jié)果來得出該公司針對(duì)(b)(4)（注射劑USP）(b)(4)mg/mL、(b)(4)mL和(b)(4)mL的無菌程序操作處于可控狀態(tài)的結(jié)論。

培養(yǎng)和結(jié)果評(píng)估：

培養(yǎng)和結(jié)果評(píng)估是培養(yǎng)基模擬灌裝的完成環(huán)節(jié)，通常企業(yè)關(guān)注點(diǎn)在方案設(shè)計(jì)和灌裝環(huán)節(jié)，而培養(yǎng)和結(jié)果評(píng)估，尤其失敗后應(yīng)當(dāng)采取的調(diào)查和措施 , 是容易被忽略的高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)。

培養(yǎng)基的促生長檢測 , 出現(xiàn)2次：

促生長試驗(yàn)的培養(yǎng)溫度與模擬灌裝培養(yǎng)溫度不一致；

未能建立培養(yǎng)基模擬灌裝用瓶 , 在培養(yǎng)前的最長存放時(shí)間，未建立灌裝完成后和放入培養(yǎng)箱前的時(shí)間范圍；

溫度控制，出現(xiàn)1次：未對(duì)瓶子培養(yǎng)的房間進(jìn)行溫度控制。

人員資質(zhì)，2次：由包裝人員評(píng)價(jià) , 單單的培訓(xùn)不能取代教育、培訓(xùn)、經(jīng)驗(yàn)等綜合素質(zhì)；

不完整或預(yù)先填好的培訓(xùn)記錄。

3.4 灌裝失敗的處理，1次：某線模擬灌裝失敗證實(shí)由芽孢桿菌污染所致。但對(duì)百級(jí)（ISO 5）灌裝區(qū)內(nèi)部的清潔未使用殺孢子劑。

培養(yǎng)基模擬灌裝失敗調(diào)查不充分；

可能的根源是壓力閥清潔不充分和取樣不規(guī)范。然而，該公司并未提交充分的證據(jù)或進(jìn)行任何可以支持此結(jié)論的研究。

可能的根源是無菌內(nèi)包材的處理和使用 , 缺乏充分的證據(jù)或支持性研究。

與培養(yǎng)和結(jié)果評(píng)估相關(guān)的回復(fù)和整改措施：

請(qǐng)?zhí)峁┐娣艞l件是否影響培養(yǎng)基灌裝研究的評(píng)估結(jié)論 , 是否計(jì)劃重新研究 , 及依據(jù)。