成品預(yù)裝培養(yǎng)基平皿實(shí)用技術(shù)
發(fā)布時(shí)間：
2022-12-27
作者：
環(huán)境監(jiān)測(cè)培養(yǎng)基
成品預(yù)裝培養(yǎng)基平皿實(shí)用技術(shù)手冊(cè)1
微生物污染是藥品質(zhì)量評(píng)估的重要指標(biāo)，為避免外源性污染進(jìn)入藥品生產(chǎn)車間，2010版GMP規(guī)定：制藥企業(yè)需對(duì)潔凈環(huán)境進(jìn)行動(dòng)態(tài)或靜態(tài)監(jiān)測(cè)，使用沉降菌平皿、空氣浮游菌平皿和表面接觸皿評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。 過(guò)去制藥企業(yè)一般通過(guò)自配培養(yǎng)平皿滿足其使用需求，但由于自配培養(yǎng)平皿存在一些難以克服的問(wèn)題，如： 制備無(wú)菌平皿需具備配皿、包裝、抽真空、伽馬射線終端滅菌等條件，工藝復(fù)雜，難以實(shí)現(xiàn)，如不進(jìn)行終端滅菌易造成假陽(yáng)性結(jié)果；
經(jīng)100%的預(yù)培養(yǎng)后，需要對(duì)平皿進(jìn)行無(wú)菌性檢查，以防帶入外來(lái)的污染物到監(jiān)測(cè)區(qū)；
使用容器裝放平皿，或直接將平皿傳入潔凈區(qū)使用，也會(huì)污染生產(chǎn)區(qū)；
自配的平皿有效期短，常小量多次配制，增加了批間差異和管理成本。
因而，制藥企業(yè)越來(lái)越多的選擇使用標(biāo)準(zhǔn)化的商品預(yù)灌裝培養(yǎng)平皿。隨著新版GMP的深入落實(shí)，自配平皿將逐漸被預(yù)灌裝培養(yǎng)平皿取代。
為了加強(qiáng)對(duì)潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)監(jiān)督管理，國(guó)家食品藥品監(jiān)督局于2008年9月27日下發(fā)《關(guān)于培養(yǎng)基類產(chǎn)品分類界定的通知》，將培養(yǎng)基類產(chǎn)品列入醫(yī)療器械管理，并要求監(jiān)管部門及生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)單位遵照?qǐng)?zhí)行。培養(yǎng)基類產(chǎn)品分類界定具體內(nèi)容：即基礎(chǔ)、營(yíng)養(yǎng)、通用增菌、運(yùn)送、保存培養(yǎng)基等作為Ⅰ類醫(yī)療器械管理的培養(yǎng)基產(chǎn)品；而藥敏試驗(yàn)用、鑒別、專用/選擇增菌、分離、選擇培養(yǎng)基作為Ⅱ類醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品。
2013年11月26日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局在《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》中將培養(yǎng)基類產(chǎn)品劃分在《6840 體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》。
2014年9月5日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局在《關(guān)于醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行有關(guān)事宜的通告》中第四點(diǎn)指出“自2018年1月1日起，所有醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求”。從法規(guī)上對(duì)培養(yǎng)基類生產(chǎn)作出明確規(guī)定。
為幫助廣大用戶了解和使用商品預(yù)灌裝培養(yǎng)平皿，我們編寫了這本《成品預(yù)裝培養(yǎng)基平皿實(shí)用技術(shù)手冊(cè)》，手冊(cè)以實(shí)踐為基礎(chǔ)，結(jié)合潔凈區(qū)微生物控制理論，詳細(xì)的闡明了如何有效控制潔凈區(qū)微生物才能達(dá)到潔凈區(qū)微生物的穩(wěn)定、可控制水平，以及潔凈環(huán)境微生物檢測(cè)方法及其發(fā)展史，闡述在潔凈區(qū)微生物檢測(cè)過(guò)程中用到的預(yù)裝成品培養(yǎng)基平皿的生產(chǎn)管理以及質(zhì)量控制，預(yù)裝成品培養(yǎng)基平皿的質(zhì)量要求，該產(chǎn)品是如何使用，在使用過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題和解答等內(nèi)容。
本手冊(cè)共分8章，引入潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)過(guò)程的實(shí)際案例，也給出如何監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)環(huán)境的基本思路，對(duì)國(guó)外的一些先進(jìn)理念進(jìn)行詳細(xì)的探討，希望能夠幫助大家在使用成品培養(yǎng)基平皿過(guò)程得到有效的幫助，使監(jiān)測(cè)結(jié)果反映潔凈區(qū)微生物的真實(shí)水平。手冊(cè)在不同章節(jié)中可能出現(xiàn)一些重復(fù)的內(nèi)容，但是這種重復(fù)內(nèi)容是非常有必要的，主要是為了強(qiáng)調(diào)其重要性。
本手冊(cè)除了適用于制藥行業(yè)外，也適用于醫(yī)院、疾控中心、食品、以及化妝品、微電子等行業(yè)的環(huán)境微生物檢測(cè)。
由于藥品、特別是生物制品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)一直處于更新?tīng)顟B(tài)，加之編者水平有限，時(shí)間倉(cāng)促，手冊(cè)難免存在不足之處，我們誠(chéng)心希望各位讀者及同行批評(píng)指正。
第1章 潔凈區(qū)微生物控制規(guī)范及要求
一、潔凈區(qū)微生物的控制
藥品質(zhì)量除直接反映在藥效和安全性外，還表現(xiàn)在藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性上，藥品生產(chǎn)過(guò)程中如果不對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行嚴(yán)格控制，很容易受到微生物、塵埃粒子等污染或交叉污染。藥品的這些特性，對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程所處的室內(nèi)環(huán)境，對(duì)空氣的溫度、濕度、潔凈度、壓差、排放方式以及人員衛(wèi)生的保持等各個(gè)方面提出了各種要求。
為了確保藥品的質(zhì)量符合要求，制藥企業(yè)中藥品生產(chǎn)環(huán)境需要在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行加工完成，潔凈區(qū)是指將一定空間范圍內(nèi)的空氣中的塵埃粒子、微生物等污染物排除，并將室內(nèi)的溫濕度、潔凈度、壓差、排放方式、振動(dòng)噪音、照度及靜電控制在一定范圍內(nèi)，而給予特別設(shè)計(jì)的房間。即通過(guò)采暖通風(fēng)和空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)（heating ventilation and air conditioning, HVAC系統(tǒng)）來(lái)控制，在中國(guó)GMP中稱空調(diào)凈化系統(tǒng)，是制藥企業(yè)的一個(gè)關(guān)鍵系統(tǒng)，它對(duì)制藥企業(yè)能否實(shí)現(xiàn)其像患者提供安全有效的藥品的目標(biāo)具有及其重要的影響。如果藥品生產(chǎn)環(huán)境得到合理的設(shè)計(jì)、建造、調(diào)試、運(yùn)行和維護(hù)保養(yǎng)，則有助于確保產(chǎn)品的質(zhì)量、提高產(chǎn)品的可靠性，同時(shí)降低企業(yè)初期的投資成本和后期運(yùn)行成本。
GMP（2010版）潔凈區(qū)分類
空氣潔凈度指潔凈環(huán)境中空氣包含懸浮粒子量的程度，空氣中含粒子的數(shù)量越少，潔凈度越高，世界各國(guó)均有相應(yīng)的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)的GMP（2010版）規(guī)定潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。
無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：
A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。
B級(jí)：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級(jí)和D級(jí)：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。
注：
（1）為確認(rèn)A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級(jí)潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對(duì)于C級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級(jí)別分別為ISO 7和ISO 8。對(duì)于D級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 8。測(cè)試方法可參照ISO14644-1。
（2）在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。
（3）動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。
潔凈區(qū)各級(jí)別對(duì)微生物的要求
應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。
對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。
注：
（1）表中各數(shù)值均為平均值。
（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。
潔凈區(qū)按狀態(tài)分類
動(dòng)態(tài)指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。
靜態(tài)指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒(méi)有生產(chǎn)活動(dòng)且無(wú)操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。
潔凈區(qū)按氣流流型分類
潔凈區(qū)內(nèi)的氣流組織是為了在生產(chǎn)潔凈區(qū)達(dá)到特定的空氣潔凈級(jí)別，以限制和避免塵埃粒子及附著在塵埃粒子上的細(xì)菌對(duì)產(chǎn)品、直接接觸產(chǎn)品的包裝材料、設(shè)備、容器、用具的污染而采用的凈化空氣流動(dòng)狀態(tài)和分布狀態(tài)。
室內(nèi)空氣組織形式按氣流流動(dòng)狀態(tài)有層流和亂流，層流又分垂直單向流（層流）和水平單向流（層流）。
單向流指空氣朝著同一個(gè)方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動(dòng)。單向流能持續(xù)清除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒，如下圖：
垂直單向流潔凈區(qū)：
垂直單向流以合適的氣流速度全方位控制污染。空氣流動(dòng)的速度越快，潔凈效果越好。通常，單向流潔凈室設(shè)計(jì)中，A級(jí)垂直單向流內(nèi)斷面風(fēng)俗v≥0.36m/s。
日常生產(chǎn)中最常見(jiàn)的垂直單向流裝置為A級(jí)層流罩，規(guī)格較小，主要用于保護(hù)產(chǎn)品生產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，如無(wú)菌灌裝的內(nèi)包材開(kāi)口區(qū)域、滅菌后器物的保存等。
水平單向流潔凈區(qū)：水平單向流潔凈區(qū)在側(cè)面送風(fēng)墻面布滿高效過(guò)濾器，對(duì)面的回風(fēng)墻上滿布著中效過(guò)濾器（或與回風(fēng)格欄組合）。氣流通過(guò)高效空氣過(guò)濾器達(dá)到潔凈狀態(tài)，并經(jīng)水平方向以水平單向流狀態(tài)勻速流過(guò)工作區(qū)域，帶走工作區(qū)域散發(fā)的塵埃粒子、余熱、余濕，經(jīng)回風(fēng)進(jìn)入回風(fēng)靜壓箱。日常生產(chǎn)中最常見(jiàn)的水平單向流裝置為水平凈化工作臺(tái)，規(guī)格較小。
水平單向流潔凈室必須考慮克服塵埃粒子的重力沉降的影響，因此，設(shè)計(jì)中A級(jí)水平單向流潔凈室內(nèi)斷面風(fēng)俗應(yīng)稍大于垂直單向流潔凈室的風(fēng)速。
亂流潔凈區(qū)
亂流潔凈室的潔凈空氣通過(guò)送風(fēng)口經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器出口的擴(kuò)散罩進(jìn)入室內(nèi)，潔凈空氣迅速向四周擴(kuò)散，與室內(nèi)空氣混合，稀釋室內(nèi)污染的空氣，并與室內(nèi)熱負(fù)荷進(jìn)行交換，混合后的氣流帶著室內(nèi)的塵埃里， 在空氣正壓的作用下，從回風(fēng)口排走，如下圖：
亂流潔凈室的氣流組織主要包含4種：
孔板頂送風(fēng)，又分全孔板頂送風(fēng)與局部孔板頂送風(fēng)。
流線型散流器頂送風(fēng)，此種氣流組織方式適用于4米以上的高大廠房。
高效過(guò)濾器風(fēng)口擴(kuò)散頂送風(fēng)，是生產(chǎn)用潔凈區(qū)常用的氣流組織形式。
側(cè)送風(fēng)。此種形式適用于層高較低的廠房，多用于舊廠房改造。側(cè)送風(fēng)室內(nèi)渦流多，潔凈度只能達(dá)到C級(jí)。
潔凈區(qū)內(nèi)送風(fēng)量和換氣次數(shù)
如前所述，區(qū)別亂流潔凈區(qū)或單向流潔凈區(qū)的關(guān)鍵指標(biāo)是空氣在潔凈區(qū)內(nèi)的流動(dòng)狀態(tài)，而空氣的流動(dòng)狀態(tài)是又空氣的流動(dòng)方式和速度決定的，因此，指定大小的空間內(nèi)單位時(shí)間潔凈空氣量對(duì)潔凈度起決定性作用。下表顯示潔凈室內(nèi)操作人員數(shù)量、空氣換氣次數(shù)與室內(nèi)潔凈度的關(guān)系。
注：
室內(nèi)換氣次數(shù)的下限為30min，潔凈度需達(dá)到80%。
單向流（層流）潔凈區(qū)送風(fēng)量=潔凈區(qū)斷面積（㎡）X風(fēng)速；
亂流（非單向流）潔凈區(qū)送風(fēng)量=潔凈區(qū)容積（m3）X換氣次數(shù)（次/h）。
藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)環(huán)境的換氣次數(shù)應(yīng)針對(duì)不同劑型，參考換氣次數(shù)的規(guī)定根據(jù)熱量平衡與風(fēng)量平衡計(jì)算加以驗(yàn)證確定。
潔凈區(qū)微生物污染的來(lái)源
微生物污染是指微生物產(chǎn)生，附著而給特定的環(huán)境帶來(lái)不良影響。如果細(xì)菌得到必要的養(yǎng)料，一定量的水分和合適的溫濕度，它們就能迅速繁殖，其繁殖速度非?？欤瑥亩o進(jìn)行生產(chǎn)的潔凈區(qū)帶來(lái)危害。潔凈區(qū)污染可以分為兩種污染，第一是無(wú)機(jī)物（沒(méi)有生命的）的污染，如空氣中的懸浮粒子，材料上的微粒；第二種就是有機(jī)污染，如微生物。微生物污染的來(lái)源主要有五個(gè)方面：人員、設(shè)備、物料、空氣和水。
(1) 人員的污染
眾所周知，人員是潔凈區(qū)污染的主要來(lái)源，并且人對(duì)潔凈區(qū)的污染是一個(gè)永不休止的過(guò)程。皮膚屑，頭發(fā)，人體內(nèi)的微生物等。
細(xì)菌 /每分鐘
打噴嚏 12 - 3400
咳嗽 1 - 1000
唱歌 1 - 128
講話 1 - 28
平靜呼吸 0 - 4
以潔凈區(qū)操作人員為例：
坐著或站立不動(dòng)時(shí)，每分鐘傳播的微粒數(shù)高達(dá)十萬(wàn) (10,0000/min).
坐著進(jìn)行適度的軀體和手臂運(yùn)動(dòng)時(shí)，微粒數(shù)高達(dá)五十萬(wàn)（50,0000/min).
正常步行時(shí)微粒數(shù)高達(dá)二百五十萬(wàn) (250,0000/min)
快速行走時(shí)微粒數(shù)高達(dá)一千萬(wàn)(1000,0000/min）
從事安裝、維修工作時(shí)微粒數(shù)高達(dá)三千萬(wàn)(3000,0000/min）
人體中棲息著1000億個(gè)以上的微生物，其種類多達(dá)400種，分布在身體各部分。
口腔：
1 毫升唾液里有1億個(gè)以上的細(xì)菌，主要有大腸桿菌、脆弱類桿菌、厭氧
性球菌、乳酸桿菌，口腔中的病菌清除后可在6小時(shí)內(nèi)又形成。
皮膚:
皮膚表面每四天換新一次，每天脫落 4 - 6 克的皮膚屑， 每個(gè)皮膚屑由大約4 個(gè)細(xì)菌，
主要有表皮葡萄球菌, 金黃葡萄球菌。
那該如何控制人員的污染的呢？
首先，對(duì)人員進(jìn)行GMP培訓(xùn)，從事制劑配制操作及藥檢人員，應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，具有基礎(chǔ)理論知識(shí)和實(shí)際操作技能。凡有特殊要求的制劑配制操作和藥檢人員還應(yīng)經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)。凡從事制劑配制工作的所有人員均應(yīng)熟悉GMP規(guī)范。
其次，潔凈室（區(qū)）出入限于在該室的工作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員，進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品。進(jìn)入潔凈區(qū)的人員應(yīng)有健康檔案，并每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)工作。
第三，潔凈室人員定期培訓(xùn)微生物基礎(chǔ)理論和相關(guān)的污染來(lái)源，穿戴無(wú)菌服裝的正確方式，
無(wú)菌操作，例如： 操作時(shí)活動(dòng)進(jìn)行的速度，操作范圍和室內(nèi)氣流流向，無(wú)菌材料或物品接觸，采樣消毒方式。還應(yīng)包括潔凈室操作安全，潔凈室清潔和維護(hù)，注意個(gè)人的清潔衛(wèi)生。
(2) 設(shè)施、設(shè)備的污染
設(shè)施設(shè)備很少是微生物固有的來(lái)源。但是設(shè)計(jì)缺陷、結(jié)構(gòu)材料不良以及不正確的操作也會(huì)對(duì)污染水平造成明顯的影響，設(shè)備和其他來(lái)源一起構(gòu)成污染來(lái)源。
新設(shè)備可以設(shè)計(jì)把內(nèi)部微生物污染來(lái)源控制在最低水平，從而達(dá)到衛(wèi)生級(jí)別。反之這些設(shè)備的微生物控制是非常難以解決的。
除了設(shè)備的設(shè)計(jì)會(huì)帶來(lái)微生物污染之外，解釋設(shè)備的清潔，在藥品生產(chǎn)的每道工序完成后，對(duì)制藥設(shè)備進(jìn)行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。產(chǎn)品生產(chǎn)后，總會(huì)殘留若干原輔料和微生物。微生物在適當(dāng)?shù)臏貪穸认乱詺埩粑镏械挠袡C(jī)物為營(yíng)養(yǎng)可大量繁殖，產(chǎn)生各種代謝產(chǎn)物，從而大大增加殘留物的復(fù)雜性和危害程度。如果這些殘留的原輔料、微生物和其代謝產(chǎn)物進(jìn)入下批生產(chǎn)過(guò)程，必然對(duì)下批產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響。因此，必須通過(guò)清潔將這些污染源從藥品生產(chǎn)的循環(huán)中除去。
工藝設(shè)備的清潔方式，通?？煞譃槭止で鍧嵎绞胶妥詣?dòng)清潔方式。手工清潔方式的特征是主要有人工持清潔工具，按預(yù)定的要求清洗設(shè)備，根據(jù)目測(cè)確定清潔的程度，直至清潔完成。自動(dòng)清潔方式的特點(diǎn)是由自動(dòng)化的專門設(shè)備按一定的程序自動(dòng)完成整個(gè)清潔過(guò)程的方式。
不管采用何種清潔方式，關(guān)鍵是將工藝設(shè)備的難清洗點(diǎn)清潔干凈，例如：配料罐的清潔，攪拌槳的漿葉底部表面是最難清潔的點(diǎn)，在清洗驗(yàn)證時(shí)是要考慮清洗用水的流速，溫度、清洗時(shí)間等等因素，最后根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果的參數(shù)修訂清洗的SOP。
(3) 物料的污染
物料是污染源也是我們應(yīng)該重視的污染源之一，物料是產(chǎn)品構(gòu)成的基礎(chǔ)部分，特別是直接接觸產(chǎn)品的原輔料、內(nèi)包材等。所以在產(chǎn)品關(guān)鍵工序中，我們要控制物料的微生物水平，以避免由于物料的污染導(dǎo)致潔凈區(qū)被污染，最終影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。
所以進(jìn)入潔凈區(qū)的物料，對(duì)微生物負(fù)載限制的關(guān)鍵區(qū)域都是潛在的微生物污染源。微生物都可以依附在未經(jīng)處理的物料上，很難對(duì)這些微生物做一個(gè)普通的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，所以對(duì)物料的供應(yīng)商審計(jì)，按物料來(lái)源進(jìn)行分區(qū)管理，建立物料的微生物監(jiān)測(cè)程序等等都是目前常用控制物料污染的方法。
但是更需要我們重視物料在倉(cāng)儲(chǔ)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中再次污染，進(jìn)潔凈區(qū)的物料必須經(jīng)過(guò)凈化、外表消毒處理，進(jìn)入潔凈區(qū)之前按照企業(yè)內(nèi)部的SOP進(jìn)行凈化的房間，物料凈化、消毒、轉(zhuǎn)移的路線應(yīng)與人員進(jìn)入的路線分開(kāi)，避免交叉污染。主要是物料轉(zhuǎn)移過(guò)程所用的傳送設(shè)備滋生的“粘塵帶菌”以及傳輸過(guò)程中帶動(dòng)空氣流動(dòng)所造成的空氣污染。
如果用電梯運(yùn)輸所用物料，應(yīng)做到人、物不能共梯。電梯應(yīng)設(shè)在非潔凈區(qū)，如果設(shè)在潔凈區(qū)，電梯口應(yīng)該設(shè)置緩沖區(qū)。
(4) 空氣的污染
空氣是潔凈區(qū)污染源的攜帶者，自然的空氣都是被微生物污染的，微生物通過(guò)依附在空氣中的非活性粒子上，如塵埃粒子、水滴、皮膚屑等等，侵襲產(chǎn)品，導(dǎo)致污染。
制藥企業(yè)生產(chǎn)中主要控制微生物污染的方式是使用潔凈室，對(duì)于更關(guān)鍵的工序，還采用隔離技術(shù)。潔凈區(qū)中的行為也必須按照規(guī)范有效的進(jìn)行。同時(shí)還要對(duì)潔凈區(qū)的其他影響因素進(jìn)行限制，如人員、物料和水。
潔凈區(qū)的空氣是通過(guò)凈化空調(diào)系統(tǒng)對(duì)空氣的處理，確保潔凈區(qū)內(nèi)空氣符合要求。所以預(yù)防控制空氣污染源應(yīng)該德寶空氣的過(guò)濾，與非潔凈區(qū)保持正壓以及各級(jí)別之間應(yīng)該有氣鎖保護(hù)，保證空氣由潔凈級(jí)別較高的房間向較低的房間流動(dòng)。
(5)水的污染
從理論上來(lái)講，微生物在純水中是不能生長(zhǎng)的。但是，所有的各類水，不管怎樣仔細(xì)地蒸溜或過(guò)濾，總會(huì)含有一定量的可溶性有機(jī)物和鹽類。正是這些可溶性的物質(zhì)可被微生物利用作為它們生長(zhǎng)的養(yǎng)料源泉。
在生產(chǎn)過(guò)程中，水是應(yīng)用最廣泛的原料之一。這就是為什么我們藥廠的衛(wèi)生規(guī)程不僅必須仔細(xì)地控制用于生產(chǎn)過(guò)程的水，而且要控制好如何正確地用水來(lái)清洗我們的設(shè)備。
對(duì)于來(lái)源于水污染的控制手段，嚴(yán)格按照法規(guī)要求，無(wú)菌灌裝區(qū)域使用的水必須經(jīng)過(guò)無(wú)菌過(guò)濾，在低級(jí)別的服務(wù)于無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)的輔助潔凈區(qū)，應(yīng)該用制藥級(jí)別的工藝用水，如純化水活注射用水。
另外一個(gè)非常重要的控制措施就是及時(shí)清除潔凈區(qū)內(nèi)地面積水，清除完成后立即用消毒劑進(jìn)行積水區(qū)域進(jìn)行消毒，盡可能減少微生物滋生的風(fēng)險(xiǎn)。
總之，確保潔凈區(qū)微生物得到良好的控制，要把握三大原則：第一，預(yù)防外來(lái)污染物的進(jìn)入；第二，連續(xù)地消除產(chǎn)生的污染；第三，限制污染的產(chǎn)生?？刂苹钚詨m埃、非活性塵埃的污染。
未完待續(xù)……日水生物